强直性脊柱炎研究进展：免疫失衡、慢性炎症与病理性成骨的协同机制

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种主要影响中轴骨骼的慢性炎症性疾病。然而，在现代科研中，AS早已不再被单纯视为‘关节炎’或仅由单一炎症因素引发的疾病模型。大量研究表明，其核心病理过程涉及免疫调控失衡、慢性炎症持续以及异常成骨信号的相互耦合，这些过程共同决定了疾病的发生、进展及不可逆的结构损伤。
因此，AS研究的关键问题并不止于“炎症是否存在”，而在于：炎症是如何被启动并长期维持的，它为何在特定组织中具有选择性，以及这种免疫异常如何最终转化为结构性改变。围绕这些问题展开的机制研究，构成了当前AS科研的主线。

图1. 强直性脊柱炎

一、从TNF-α主导到免疫网络失衡：AS 炎症机制认知的演变

早期关于AS 的研究，主要围绕TNF-α 等经典炎症因子展开。TNF 抑制剂在临床上的成功应用，不仅显著改善了患者症状，也在很长一段时间内强化了“AS 是典型炎症性疾病”的认识。然而，随着长期随访数据的积累，这一模型逐渐暴露出局限性。
一方面，并非所有患者都能对TNF 抑制产生充分反应；另一方面，即便炎症指标得到有效控制，部分患者仍持续出现影像学进展和新骨形成。这提示AS 中的炎症并非孤立事件，而是嵌入在一个更复杂的免疫调控网络之中。由此，研究重点逐渐从单一炎症因子的阻断，转向多通路协同失衡的免疫网络结构，以及这些通路如何共同维持疾病活动。

图2. 炎症机制与强直性脊柱炎

二、IL-23/IL-17 轴：从“核心通路”到机制再审视

在这一免疫网络中，IL-23/IL-17 轴长期被认为是AS 最具代表性的关键信号通路。该轴线与AS 的遗传背景、免疫细胞活化状态以及临床干预效果之间均存在高度关联，使其在相当长时间内成为研究和治疗的中心。
然而，随着针对该通路的临床研究不断推进，一个重要矛盾逐渐显现：IL-17 抑制策略在AS 中显示出稳定疗效，而IL-23 抑制却多次未能取得预期结果。这一现象无法用传统的“IL-23驱动Th17—IL-17致炎”模型加以解释，也迫使研究者重新思考IL-17 在AS 中的真实来源及其调控方式。
正是在这一背景下，IL-23/IL-17 轴不再被简单视为一条线性通路，而成为重新理解AS免疫异质性的切入点。

图3. Interleukin (IL)‐17/IL‐23 pathway

三、IL-23非依赖性IL-17产生：组织免疫视角下的关键补充

针对上述矛盾，近年来的研究逐渐将视角从经典Th17 细胞，拓展至一类具有先天免疫特征的IL-17 产生细胞群体，包括γδT 细胞、ILC3 和MAIT 细胞等。这些细胞在功能上与传统Th17 细胞存在显著差异，它们能够在较弱甚至缺乏IL-23 信号的情况下直接产生IL-17 。
更为关键的是，这类细胞并非主要存在于外周血中，而是倾向于分布在组织局部，尤其是AS 特征性病变相关的附着点区域。这一空间分布特征，与AS 的组织病理学表现高度一致，也提示AS 中的关键免疫事件可能主要发生在特定组织微环境，而非系统性免疫循环中。
这一认识不仅为IL-23 靶向治疗效果不佳提供了机制层面的解释，也推动AS 研究从传统的外周免疫分析，转向组织免疫调控和局部炎症维持机制。

四、非TNF 依赖性炎症维持：炎症为何难以终止

在TNF-α 不再被视为仅有的核心炎症因子的背景下，研究者开始关注：在TNF 信号受到抑制后，哪些机制仍能够维持AS 的炎症状态。
这一问题引出了多条新的研究方向。JAK/STAT 通路作为多种细胞因子信号的整合枢纽，被认为在炎症信号放大和持续中发挥重要作用；趋化因子及其受体轴（如CCL20–CCR6）则被发现与炎症细胞在组织中的定向迁移和滞留密切相关。此外，IL-6、IL-1 家族等炎症协同因子虽然单独靶向效果有限，但在慢性炎症环境中可能通过网络化协同维持免疫激活状态。
这一阶段的研究重点，已经从“炎症强度的调控”，转向炎症持续性的机制基础。