一文了解特发性炎性肌病（IIM）丨IIM的分类、免疫机制与治疗前沿综述

发表时间：2026-02-05

特发性炎性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIM）是一组以骨骼肌慢性炎症和进行性肌无力为核心特征的异质性自身免疫性疾病，常累及皮肤、肺、关节等多系统。其病因复杂，亚型分化显著，尤其当并发间质性肺病（ILD）时，死亡率明显升高，是风湿免疫病学与神经病学领域的研究重点。

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Figure 1. Manifestations of idiopathic inflammatory myopathies (IIM)

传统上，IIM主要分为多发性肌炎（Polymyositis,PM）、皮肌炎（Dermatomyositis,DM）和包涵体肌炎（Inclusion Body Myositis,IBM）三种类型。然而，随着对疾病认识的不断深入和肌炎特异性抗体的发现，2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）分类标准将其细分为六大亚型：皮肌炎（DM）、抗合成酶综合征（Antisynthetase Syndrome,ASyS）、免疫介导的坏死性肌病（Immune-Mediated Necrotizing Myopathy,IMNM）、包涵体肌炎（IBM）、多发性肌炎（PM）和重叠性肌炎（Overlap Myositis，OM）。

一、IIM免疫调控网络的分子机制：亚型特异性核心通路解析

IIM的发病本质是遗传易感性（如IFIH1、HLA-DRB1基因变异）与环境触发因素（病毒感染、肿瘤抗原暴露）共同驱动的免疫网络失衡，各亚型的核心调控通路存在显著特异性，且通路间的交叉互作是疾病异质性的关键分子基础。

（一）体液免疫主导亚型（DM/ASyS）：I型干扰素-补体-细胞因子网络

DM的核心调控轴：涉及IFIH1基因变异→MDA5识别自身抗原→激活I 型干扰素-JAK-STAT1 通路→干扰素诱导基因高表达→B 细胞活化产生特异性抗体（如抗MDA5/TIF1-γ）→补体经典途径激活→束周肌纤维损伤。研究证实，DM患者组织中特定免疫细胞是干扰素主要来源，且血清IFN-α 水平与ILD 进展正相关。
ASyS的分子交联机制：抗合成酶抗体与细胞表面抗原结合，可激活NF-κB 等通路，释放IL-6、CXCL8 等细胞因子，招募免疫细胞浸润，形成炎症正反馈。新近研究发现，抗Jo-1 抗体可能通过上调ACSL4诱导肺上皮细胞铁死亡，为ASyS 相关ILD 提供了新机制视角。

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Figure 2. Pathogenesis and clinical manifestations of anti-synthetase syndrome

(二）细胞免疫主导亚型（PM）：CD8+T细胞克隆性活化与杀伤机制

PM的核心在于抗原特异性CD8+T 细胞介导的肌纤维靶向杀伤：肌纤维表面MHC-I 分子异常高表达；肌肉内CD8+T 细胞呈现限制性TCR 克隆扩增；效应T 细胞高表达穿孔素、颗粒酶B 等杀伤介质；同时Treg细胞功能异常，导致免疫抑制不足，放大损伤。研究热点集中于寻找特异性自身抗原及解析TCR-抗原-MHC 复合物结构。

(三）肌细胞内在异常亚型（IBM）：自噬-蛋白稳态-线粒体功能网络失衡

IBM研究聚焦“细胞自主性损伤”：mTOR 通路过度激活抑制自噬，导致β-淀粉样蛋白、TDP-43 等异常蛋白聚集；线粒体DNA 突变及活性氧累积加重蛋白错误折叠；轻度CD8+T 细胞浸润通过分泌IFN-γ 加剧自噬障碍，形成协同损伤。目前缺乏理想动物模型，且单纯mTOR 抑制剂疗效有限，需联合靶向其他通路。

(四）坏死性凋亡主导亚型（IMNM）：RIPK3-MLKL信号轴的特异性激活

IMNM 的核心是“抗体-补体-坏死性凋亡”级联：抗SRP/HMGCR 抗体激活补体旁路途径，形成膜攻击复合物损伤肌膜，进而通过DAMPs 激活RIPK3-MLKL 通路。特征为MLKL 磷酸化水平显著升高，而caspase-3 活性无显著变化。靶向RIPK3-MLKL 的小分子抑制剂是当前研究重点。

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Figure 3: IMNM muscle damage and repair

(五）通路交叉互作的分子基础

各亚型核心通路通过关键节点相互影响：如DM 中I 型干扰素通路可增强NF-κB 活性；PM 中T 细胞激活诱导的IFN-γ 可反馈性上调MHC-I 表达；IMNM 中补体成分可增强RIPK3 磷酸化。这种网络互作是疾病异质性及联合治疗策略的分子依据。

二、关键的免疫学特征与自身抗体谱

自身抗体不仅是IIM 重要的诊断生物标志物，更是驱动疾病发生、决定临床表型与预后的关键效应分子。根据其特异性和临床意义，主要分为肌炎特异性自身抗体和肌炎相关性抗体。

表1：IIM主要自身抗体及其临床意义

自身抗体	相关亚型	致病机制
抗氨酰基-tRNA合成酶抗体	抗合成酶综合征	抗体可能直接导致组织损伤，与I型干扰素通路激活密切相关。
抗Mi-2抗体	皮肌炎	属于核小体重塑复合物的组分，具体致病机制仍在研究中。
抗TIF1-γ抗体	皮肌炎	与肿瘤免疫监视有关，涉及CD8+T细胞的异常活化。
抗MDA5抗体	临床无肌病性皮肌炎	与I型干扰素信号通路过度活化、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成失调密切相关，死亡率高。
抗SRP抗体/抗HMGCR抗体	免疫介导的坏死性肌病	抗体直接作用于肌纤维表面抗原，激活补体（如C5b-9），导致肌细胞坏死。
抗cN1A抗体	包涵体肌炎	抗体可能干扰肌肉细胞的蛋白稳态，参与肌纤维变性过程。

此外，B 细胞在IIM中的作用日益受到重视。研究发现，活动期IIM 患者外周血中B 细胞亚群（如过渡型B 细胞、初始B 细胞）比例发生改变，浆细胞增多，并与自身抗体产生直接相关。

三、核心信号通路网络与关键治疗靶点

IIM 的发病机制可归纳为几个核心信号通路的异常激活与交互，这些通路构成了治疗干预的潜在靶点框架：

I型干扰素通路：在DM/ASyS 中启动核心炎症，驱动自身抗体产生及组织损伤，靶点包括IFNAR 及下游JAK-STAT 通路。

Figure 4: Different IFN signatures in IIM subtypes

JAK-STAT通路：作为细胞因子信号转导的公共通路，是I/II 型干扰素及IL-6 等多种炎症信号的下游枢纽。

T/B细胞活化与共刺激通路：介导特异性免疫应答，靶点涵盖CD20、CD19、CD38、CD6 等。

补体激活通路：在DM/IMNM 中作为直接效应臂导致组织损伤，C5 等成分是潜在靶点。

细胞死亡/稳态通路：包括IMNM 中的坏死性凋亡通路（RIPK3/MLKL）和IBM 中的自噬/蛋白稳态通路（mTOR、TDP-43）。

炎症中枢通路：以NF-κB 为核心，广泛整合上游信号，放大并维持炎症微环境。

表2.IIM发病与治疗靶点的核心通路

核心通路/机制	主要关联亚型	代表性研究/治疗靶点
I 型干扰素信号通路	DM，ASyS	JAK1/2/3，TYK2，干扰素受体
补体激活通路	DM，IMNM	C5(依库珠单抗)，C3
T/B 细胞激活与共刺激通路	PM，ASyS，多亚型	CD20(利妥昔单抗)，CD19，CTLA-4-Ig(阿巴西普)
坏死性凋亡通路	IMNM	RIPK3,MLKL
自噬/蛋白稳态通路	IBM	mTOR，TDP-43，p62
细胞因子网络	多亚型	IL-6，IL-21，TNF-α

四、前沿科研进展：机制突破与治疗革新

近年来的研究已突破传统病理描述，向分子分型、信号通路和新型干预手段等纵深方向发展。

1. 分子机制的深入探索：

新型调控机制：如内含子保留等转录后调控事件被证实具有亚型特异性，为理解异质性提供了新视角。
非经典细胞死亡：铁死亡被发现在IIM（尤其ASyS）中可能扮演角色，其关键调控分子（如ACSL4）成为研究新热点。
免疫微环境解析：利用单细胞测序技术，能够精细刻画不同亚型患者组织与外周免疫细胞的动态变化，推动基于分子特征的疾病分型。

2. 治疗策略的演进：

靶向治疗的应用拓展：JAK抑制剂、B 细胞深度清除疗法等正从探索走向部分临床应用，为难治性患者提供新选择。
个体化与联合治疗：基于自身抗体、通路活性等免疫特征进行精准分层，指导联合用药（如JAK 抑制剂联合钙调神经磷酸酶抑制剂），是提升疗效的关键方向。
新型干预模式探索：包括针对特定通路（如RIPK3-MLKL）的小分子抑制剂、促进异常蛋白清除的降解剂等，均在临床前或早期临床研究中。

五、总结

特发性炎性肌病是一组在分子机制和治疗策略上均快速发展的自身免疫性疾病。从基于临床表现的传统分类，到如今依据自身抗体和分子通路的精细分型，体现了对疾病本质理解的深化。I型干扰素通路、JAK-STAT通路、T/B细胞免疫、补体系统、细胞死亡与自噬稳态等核心网络的阐明，为靶向治疗奠定了坚实基础。
尽管JAK 抑制剂、B 细胞靶向治疗等已展现出前景，但IBM 的治疗困境、部分亚型机制未明、以及如何实现真正的个体化精准治疗仍是面临的挑战。未来，整合单细胞测序、蛋白质组学等多组学技术的系统生物学研究，将进一步揭示IIM 的分子全景；而基于此开发的新型生物标志物、更精准的靶向药物及优化组合的联合治疗方案，将是破解当前诊疗难题、改善患者预后的核心方向。这一进程也必然依赖于对关键信号蛋白、免疫细胞亚群和自身抗体的持续深入探索及相关研究工具的支撑。

abinScience特发性炎性肌病研究工具包

1. 抗体

Product Name	Catalog No.
InVivoMAb Anti-Human TNFa/TNF-alpha (Iv0050)	HF879010
Anti-Human MET/c-Met/HGFR Antibody (SAA0765)	HY196013
Anti-Human GARS1/Glycyl-tRNA synthetase Antibody (SAA1935)	HW710013
Anti-Human EN2 Antibody (SAA1595)	HB086013
Anti-Human EPRS1 Polyclonal Antibody	HY479014
Anti-JAK1 Polyclonal Antibody	HB829014
Anti-TNFa/TNF-alpha Polyclonal Antibody	HF879014

2. 试剂盒

Product Name	Catalog No.
Certolizumab ELISA Kit	DF879028
Etanercept ELISA Kit	DF879058
Emibetuzumab ELISA Kit	DY196018
Adalimumab ELISA Kit	DF879018
Golimumab ELISA Kit	AY583018
Anti-Golimumab ELISA Kit	AF879068
Anti-Certolizumab ELISA Kit	AF879038
Anti-Adalimumab ELISA Kit	AF879018

3. 药物对照抗体

Target	Product Name	Catalog No.
TNF-α	Research Grade Adalimumab	HF879026
	Research Grade Anti-Human TNFa/TNF-alpha (BOW050)	HF879136
	Research Grade Golimumab	HF879046
	Research Grade Etanercept	HF879296
	Research Grade Onercept	HF879386
MET	Research Grade Davutamig	HY196186
	Research Grade Emibetuzumab	HY196016
	Research Grade Onartuzumab	HY196026
	Research Grade Anti-Human MET/c-Met/HGFR (ABBV-400)	HY196046

abinScience可提供覆盖特发性炎性肌病（IIM）核心机制与前沿靶点研究所需的高质量科研工具。我们提供针对I型干扰素通路（如IFNAR、JAK/STAT家族）、B细胞及浆细胞标志物（如CD19、CD20、CD38）、补体成分、细胞死亡关键蛋白（如RIPK3、MLKL、ACSL4）以及自噬与蛋白稳态相关分子（如mTOR、TDP-43）的高特异性抗体与重组蛋白。此外，我们的ADA（抗药物抗体）检测试剂盒与PK（药代动力学）试剂盒，能为靶向生物制剂（如JAK抑制剂、单克隆抗体及Research Biosimilar）的免疫原性评估与代谢动力学研究提供精准、可靠的数据支持，助力科研人员深入探索IIM 的分子分型、信号网络及治疗反应，加速从基础研究到临床转化的创新进程。

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