从GLP-1到多靶点时代：ADA 2026揭示减重药物研发新方向

2026年6月5日至8日，第86届美国糖尿病协会（ADA）科学年会在美国新奥尔良举行。作为全球糖尿病及代谢疾病领域规模最大的学术会议，本届年会共设肥胖与能量代谢相关专题报告20余场，发布30余项药物临床研究最新数据。

多款处于III期或II期阶段的肥胖治疗药物集中亮相，涵盖单靶点GLP-1受体激动剂、双靶点（GLP-1/GIP、GLP-1/胰淀素、GCG/GLP-1）、三靶点（GLP-1/GIP/GCG）激动剂、口服小分子GLP-1受体激动剂及超长效注射剂等多种技术路径

图1. ADA会议 (Source: ADA)

一、ADA 2026值得关注的减重药物

本届年会公布了多款减重药物的最新临床数据，涵盖从单靶点到三靶点、从注射到口服的多种技术路线，整体呈现出减重幅度持续提升、口服制剂加速成熟的特征（见下表）。

从上表可以看出，尽管各候选药物作用机制各不相同，但有一条清晰的规律贯穿始终：联合靶点越多，减重幅度越大。单靶点GLP-1R激动剂的最高减重幅度约为12–15%，双靶点药物普遍达到18–21%，而三靶点Retatrutide更突破了30%。这一趋势背后，是研究者对人体能量代谢调控网络的深化理解。

二、从单靶点到多靶点：机制演进的内在逻辑

图2. 不同激动剂的主要作用位点及组织特异性作用 (Source: DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.003)

GLP-1受体激动剂的崛起，是过去十年代谢疾病治疗领域最重要的突破之一。通过激活GLP-1受体，这类药物能够促进胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空，实现显著的降糖减重效果。然而随着临床数据的积累，研究者逐渐意识到一个问题：单靶点GLP-1R激动剂的减重存在天花板，约在12–15%附近，进一步突破的空间有限。

这一瓶颈促使研究者重新审视人体能量代谢的调控网络。事实上，体重的维持并非依赖单一信号通路，而是由多条相互交织的激素轴共同调节，涉及肠道、胰腺、脂肪组织、大脑等多个器官的协同作用。因此，越来越多的研究开始尝试同时激活多条代谢通路，以实现更深层的能量调节。从本届会议的数据来看，最受关注的多靶点组合包括：

• ?    GLP-1R+GIPR（双靶）：协同增强饱腹感与脂代谢重塑
• ?    GLP-1R+GCGR（双靶）：在控制血糖的同时提升基础能量消耗
• ?    GLP-1R+胰淀素受体（双靶）：通过外周与中枢双重途径增强食欲抑制
• ?    GLP-1R+GIPR+GCGR（三靶）：多维度协同，推动减重幅度突破28–30%

理解这些组合为何奏效，需要深入了解各靶点的生物学基础与药物设计逻辑。

三、关键靶点的生物学基础与药物设计逻辑

3.1 GLP-1受体（GLP-1R）——多靶点药物的核心靶点

图3. GLP-1在中枢调控摄食和葡萄糖代谢中的作用机制示意图(Source: DOI: 10.1016/j.amjmed.2025.01.021)

GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于胰腺β细胞、肠道、迷走神经节及下丘脑等组织。其天然配体GLP-1在进食后由肠道L细胞分泌，通过激活GLP-1R发挥以下作用：葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空，以及直接作用于下丘脑弓状核抑制食欲。

本届会议中，无论是单靶点（如Ecnoglutide、Orforglipron、Berobenatide），还是多靶点药物（如Retatrutide、CagriSema、Mazdutide），均保留了GLP-1R激活作用——这说明GLP-1R激动是当前减重药物设计的基本前提，其他靶点的引入，都是在这一基础上的“叠加增效”。然而，GLP-1R单靶点的减重天花板约为12–15%。要突破这一上限，需要引入能从不同维度补充调控的第二靶点。

3.2 GIP受体（GIPR）——增强减重效果的协同靶点

GIPR同为B类GPCR，广泛表达于胰腺β细胞、脂肪组织、骨骼和中枢神经系统。天然配体GIP由肠道K细胞在进食后分泌。早期研究曾认为GIP可能促进肥胖，但近年研究揭示：在GLP-1R存在的前提下，GIPR激活能够显著增强GLP-1的减重效果——可能机制包括调节脂肪组织脂质储存与代谢，以及协同作用于中枢神经系统增强饱腹感。

本届会议中，GLP-1/GIP双靶点药物RAY1225（减重21.18%）以及三靶点Retatrutide（减重28–30%）的数据均印证了这一协同效应。值得注意的是，GIPR激动剂的设计需关注偏向性信号——偏向cAMP通路而非β-arrestin募集，有助于减少受体脱敏，优化长期疗效。如果说GIPR的引入主要在于“增效”，那么GCGR的加入则侧重于另一个维度：提升基础能量消耗

图4. GLP-1R和GIPR的组织特异性表达(Source: DOI: 10.1038/s41574-022-00783-3)

3.3 胰高血糖素受体（GCGR）——基础能量消耗调控靶点

GCGR主要表达于肝脏、肾脏和脂肪组织，天然配体胰高血糖素在低血糖时由胰腺α细胞分泌，通过激活GCGR促进肝糖原分解、糖异生及脂肪酸氧化，增加机体能量消耗。单纯GCGR激动剂会升高血糖，因此无法单独用于减重治疗；但与GLP-1R激动剂联用时，GCGR激活可抵消GLP-1引起的代谢率下降，并进一步增加能量消耗，形成「降糖+耗能」的协同效果。

本届会议数据显示：Mazdutide（GCG/GLP-1双靶）减重18.55%，Retatrutide（GLP-1/GIP/GCG三靶）减重达30%——引入GCGR是实现超减重幅度（>25%）的关键因素之一。研究者同时需关注GCGR激动可能带来的心率和血压升高风险；Retatrutide的安全性数据显示，这一风险总体可控。

3.4 胰淀素受体（Amylin receptor）——中枢饱腹信号调控靶点

胰淀素受体是由降钙素受体（CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMPs）形成的复合物，属于B类GPCR家族。天然配体胰淀素与胰岛素共同由胰腺β细胞分泌，生理功能包括：延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素释放、作用于脑干极后区产生饱腹感信号。

胰淀素与GLP-1在抑制食欲和延缓胃排空上具有协同效应，且副作用不叠加。本届会议中，CagriSema（semaglutide+cagrilintide复方）和Zenagamtide（GLP-1/amylin双靶单分子）均验证了这一协同作用。尤其值得关注的是，CagriSema的fMRI数据首次直接证实了药物对丘脑背内侧及壳核等食欲调节脑区神经活动的调节效应，为机制研究提供了客观的影像学证据。

以上四类靶点均属于多肽类受体，靶向它们的药物传统上以注射剂型为主。而本届会议另一个重要亮点，则是口服小分子GLP-1R激动剂的全面成熟——这类药物结合位点与多肽类不同，带来了差异化的设计空间。

3.5 口服小分子GLP-1R激动剂——跨膜结合与偏向性激活策略

与多肽类GLP-1R激动剂结合于受体胞外结构域不同，口服小分子激动剂（如Orforglipron、Elecoglipron、ASC30）通常结合于受体的跨膜区。这一差异带来两个显著优势：其一，分子量小，口服生物利用度明显提高；其二，可设计为偏向性激动剂，选择性激活G蛋白信号通路而不促进β-arrestin募集，从而减少受体内化与脱敏，延长作用时间，并可能降低胃肠道不良反应的发生率。

本届会议中，ASC30（GLP-1R完全偏向激动剂）的II期数据尤为突出：在取得明确减重效果的同时，恶心、呕吐发生率显著低于其他口服GLP-1药物，为改善耐受性提供了新的设计思路。Orforglipron的ATTAIN-1研究也证明，其头对头优于现有口服司美格鲁肽，且无需餐前禁食，大幅提升了用药便利性。

四、行业技术发展趋势

基于本届会议数据与上述靶点机制分析，可归纳出肥胖药物领域四个值得关注的技术趋势。

趋势一：多靶点协同成为提升疗效的核心策略

减重幅度从单靶点的12–15%，提升至双靶点的18–22%，再到三靶点的28–30%，背后是对能量代谢网络多节点的系统性干预。不同靶点组合呈现差异化的机制优势：含GIPR的药物更多通过脂肪组织重塑和中枢协同起效；含GCGR的药物倾向于增加基础能量消耗；含胰淀素受体的药物对餐后血糖控制和中枢饱腹信号作用更强。未来可能出现针对个体代谢表型量身定制的靶点组合方案。

趋势二：口服小分子GLP-1R激动剂走向成熟

本届会议同时呈现了多个口服非肽类GLP-1R激动剂的确证性临床数据，证明该技术路径已从小众探索进入主流开发阶段。与注射剂型相比，口服小分子在大规模人群中的依从性优势显著。进一步的设计方向包括：超长效口服制剂（降低给药频率）、偏向性激活以改善胃肠道耐受性（如ASC30）、以及针对特殊人群（老年或肾功能不全患者）的剂量优化。

趋势三：超长效制剂有望重塑给药模式

Berobenatide每月一次给药的IIb期数据，代表了向更低给药频率方向的重要尝试。对于需要长期管理的慢性代谢疾病，减少注射频率可显著提高患者坚持治疗的可能性。未来需解决的问题包括：体内蓄积的风险评估、停药后疗效消失的延迟性，以及针对个体差异的剂量调整策略。

趋势四：神经影像学方法推动机制研究深化

CagriSema研究发布的fMRI数据，直观呈现了药物对食欲调节相关脑区神经活动的影响，为肥胖药物的中枢机制研究提供了新的客观终点。这一方法学进展未来可能用于预测个体对特定药物的响应、指导靶点筛选、优化剂量方案，是临床开发工具箱中值得关注的新方向。

总结

本届ADA年会在肥胖药物领域呈现了多项高质量临床研究，覆盖从单靶点到三靶点、从注射到口服、从每周一次到每月一次等多种技术路径。GLP-1R作为核心靶点，通过与GIPR、GCGR、胰淀素受体的协同激活，将可实现的减重幅度从传统的12–15%推进至30%以上。口服小分子GLP-1R激动剂经临床验证，其偏向性激活设计为改善耐受性提供了新思路。超长效制剂和神经影像学工具的应用，进一步拓宽了肥胖药物的临床开发与机制研究边界。

上述进展为肥胖及相关代谢疾病（如2型糖尿病、NASH、睡眠呼吸暂停等）的治疗提供了更丰富的药物选项，也为基础研究提出了新的科学问题：不同靶点组合的最优配比与个体化适应症、长期给药后的代谢适应与反弹机制，以及联合非药物干预的最佳策略——这些都有待后续研究深入探索。

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