乳糜泻（Celiac Disease，简称CD），是一种遗传的、终身性的自身免疫性疾病，当患者摄入存在于小麦、大麦和黑麦中的麸质（Gluten）蛋白时，免疫系统会错误地攻击小肠黏膜，导致肠绒毛萎缩和营养吸收不良。全球流行率约为1%，女性略多于男性。临床表现多样，包括经典型（如腹泻、体重减轻、腹胀、贫血）和非经典型（如皮肤问题、骨质疏松、神经症状或无症状潜伏型）。诊断金标准为小肠活检，显示绒毛萎缩、隐窝增生和淋巴细胞浸润。虽然目前的标准治疗是终身严格的无麸质饮食（GFD），但科研进展正为患者开启“后GFD时代”的新大门。
乳糜泻的发病机制大部分是由遗传导致，95%患者携带HLA-DQ2或HLA-DQ8等位基因，这些基因编码的分子可高效呈递去酰胺化的麸质肽。麸质肽通过肠上皮细胞进入黏膜下层，被组织转谷氨酰胺酶2（TG2）去酰胺化，增强其与HLA-DQ2/8的亲和力。随后，抗原呈递细胞激活CD4+ T细胞，释放IFN-γ、TNF-α和IL-15等细胞因子，导致上皮细胞损伤和绒毛萎缩。同时，产生针对TG2和去酰胺化麸质肽的自身抗体，进一步放大炎症。先天免疫涉及上皮细胞释放IL-15，激活NKG2D表达的CD8+ T细胞，导致细胞毒性损伤。
Figure 1. 乳糜泻的病理机制以及当前正在探索的主要治疗策略
乳糜泻并非仅由基因决定，环境与微生态的交互也是致病原因。
肠道菌群失调（Dysbiosis）：研究发现，患者肠道内致病菌（如大肠杆菌、葡萄球菌）增多而益生菌（如双歧杆菌）减少。某些蛋白酶分泌菌会降解麸质产生更具免疫原性的多肽；此外，细菌产生的辅助蛋白可发挥类似佐剂的作用，增强肠道对麸质的免疫敏感性。
病毒感染与免疫耐受崩溃：呼肠孤病毒（Reovirus）或人类疱疹病毒的感染，可能干扰肠道正常的免疫稳态。病毒入侵引发的促炎信号（如IFN-α）会误导免疫系统，使本该被耐受的麸质抗原被识别为“威胁”，从而打破免疫耐受，诱发疾病。
Figure 2. 微生物和环境触发因素在CeD发病机制中的潜在作用
以下为乳糜泻的关键研究靶点，聚焦发病路径的不同环节，提供潜在治疗策略。
| 靶点 | 代表药物 | 作用机制 |
| TG2抑制 | ZED1227 | 由于TG2是将麸质多肽转化为高致病性形式的关键酶，通过药物如ZED1227直接抑制其活性，可以从分子水平阻断免疫系统的激活。 |
| IL-15抑制 | PRV-015 |
阻断上皮细胞损伤和CD8+ T细胞激活，减少炎症级联。 |
| 麸质降解酶 | Latiglutenase (ALV003) | 这类口服酶制剂模拟了人体缺乏的特定消化酶，能在胃部将具有免疫原性的麸质碎片预先分解为无害的小分子。 |
| 肠道屏障调节 | Larazotide acetate (AT-1001) | 修复上皮细胞间的紧密连接，防止有害的麸质多肽穿过肠上皮进入组织深层引发炎症反应，是目前进展最快的辅助治疗药物之一。 |
| 免疫耐受诱导 | TAK-101 | 利用先进的纳米颗粒技术包裹麸质多肽，通过静脉注射将其精准呈递给肝脏和脾脏的免疫细胞。这种方法本质上是在重塑免疫系统，使其将麸质识别为正常的食物抗原而非侵略者，从而消除自身免疫攻击，为未来临床治愈提供了可能。 |
| JAK/STAT抑制 | Ritlecitinib | 阻断细胞因子信号，减少Th17分化和炎症。 |
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| Catalog No. | Product name |
| HF996011 | Recombinant Human CD25/IL2RA Protein, C-His |
| HB969012 | Recombinant Human PTPN2 Protein, N-His |
| HB936011 | Recombinant Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Protein, C-Strep |
| HW412012 | Recombinant Human CD195/CCR5 Protein, N-GST |
| HX198012 | Recombinant Human UBE2L3 Protein, N-His |
| HV658012 | Recombinant Human IL21 Protein, C-His |
| HV649012 | Recombinant Human SH2B3 Protein, N-His |
| HF719012 | Recombinant Human CD218b/IL18RAP Protein, N-His |
| HB247012 | Recombinant Human TGM2 Protein, N-His |
| HB247011 | Recombinant Human TGM2 Protein, C-His |
| HF719011 | Recombinant Human CD218b/IL18RAP Protein, C-Strep |
| HB289012 | Recombinant Human TNFAIP3 Protein, N-GST |
| HF996012 | Recombinant Human CD25/IL2RA Protein, N-His-KSI |
| HF550012 | Recombinant Human TGM6 Protein, N-His |
| HM817012 | Recombinant Human HLA-DQB1 Protein, N-His |
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Reference:
1. Buriánek F, Gege C, Marinkovi? P. New developments in celiac disease treatments. Drug Discov Today. 2024 Sep;29(9):104113. doi: 10.1016/j.drudis.2024.104113. Epub 2024 Jul 25. PMID: 39067614.
2. Tye-Din JA, Galipeau HJ and Agardh D (2018) Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. Front. Pediatr. 6:350. doi: 10.3389/fped.2018.00350
3. Machado MV. New Developments in Celiac Disease Treatment. Int J Mol Sci. 2023 Jan 4;24(2):945. doi: 10.3390/ijms24020945. PMID: 36674460; PMCID: PMC9862998.
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