告别注射？《Nature》揭示口服减肥药Orforglipron抑制享乐型进食的关键神经环路

目前的肥胖治疗主要依赖于多肽类GLP-1R激动剂，但其面临着生产成本高、需要注射给药以及患者耐受性差等挑战。新一代小分子GLP-1R激动剂（如Orforglipron）实现了口服生物利用度，且更易于规模化生产。然而，由于这类小分子具有显著的物种差异性，即选择性结合人类受体而非啮齿类动物受体，这在很大程度上限制了对其药理机制的临床前研究。一篇发表在《Nature》上的研究揭示了新一代口服小分子GLP-1R激动剂通过大脑奖赏回路抑制摄食行为的神经机制。通过构建人源化小鼠模型，系统性地探究小分子GLP-1R激动剂如何调节摄食行为。研究重点在于区分药物对“稳态摄食”（基于能量需求的进食）与“享乐摄食”（基于快感驱动的进食）的不同调节作用，并试图理清介导这些效应的特定神经环路逻辑。

模型构建：受体关键位点的人源化替换

研究人员通过CRISPR-Cas9技术在小鼠Glp1r基因位点引入了S33W突变，将小鼠受体中第33位的丝氨酸替换为人类受体对应的色氨酸，从而构建了Glp1r^S33W人源化模型。实验证实，这种基因编辑并未改变小鼠的基础代谢率、能量消耗或体重，显示其代谢功能正常。在葡萄糖耐量试验（GTT）中，传统的利拉鲁肽在两种基因型小鼠中均有效，而小分子激动剂Danuglipron和Orforglipron仅在Glp1r^S33W小鼠中表现出降糖效果，证明该模型成功获得了对人类特异性小分子的敏感性。

研究人员利用基于机器学习的pose估计（SLEAP）和概率分类模型（Keypoint-MoSeq）对小鼠的行为进行了高分辨率拆解。通过对比药物治疗组与致呕吐剂（LiCl）组及饱腹（Fed）组的行为特征，研究发现Orforglipron诱导的行为图谱与LiCl诱导的“恶心样”状态显著不同。Orforglipron处理的小鼠在减少进食的同时，依然保持了较高的活跃度和探索行为，其行为特征在主成分分析（PCA）空间中更接近正常饱腹组，而非表现出行为钝化或厌恶反应，这表明该药物的减重效果与产生不适感的途径是可分离的。

GLP-1R激动剂诱导的差异化激活

通过量化神经元激活标记物FOS的表达，考察了药物在大脑中的作用靶点。实验结果显示，在Glp1r^S33W小鼠中，小分子激动剂显著激活了孤束核（NTS）、最后区（AP）和中央杏仁核（CeA），但在下丘脑室旁核（DMH）中未观察到明显的FOS诱导。值得注意的是，Orforglipron产生的NTS与AP激活比例显著高于Danuglipron或利拉鲁肽，这种偏向性可能解释了不同药物在临床表现上的耐受性差异，即更倾向于激活与饱腹感相关的NTS而非与厌恶感相关的AP。

CeA神经元对享乐性摄食的特异性调节

为了明确特定脑区的功能，研究人员在Glp1r-Cre小鼠的中央杏仁核（CeA）中定向表达人类GLP-1R。实验结果发现，在此模型下，小分子激动剂Danuglipron特异性地抑制了享乐性高脂饮食（HFD）的摄入，而对稳态标准饮食（SD）的摄入量没有影响。光遗传学实验进一步证实，直接刺激CeA中的Glp1r神经元足以抑制享乐摄食。此外，在Glp1r^flox/flox小鼠中特异性敲除CeA受体后，利拉鲁肽抑制高脂饮食的效果显著减弱，确立了CeA神经元是介导GLP-1RA抑制奖赏驱动摄食的关键节点。

通过CeA-VTA通路调控多巴胺释放

解剖学和功能实验揭示了CeA中Glp1r神经元与中脑边缘奖赏系统的连接逻辑。追踪实验显示，CeA神经元直接向腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元提供突触输入。通过dLight1.3b荧光传感器进行的活体记录显示，在享乐性进食过程中，小分子激动剂能有效压制伏隔核（NAc）中多巴胺的释放峰值。这一发现证明了GLP-1R激动剂是通过激活CeA神经元，进而通过CeA-VTA通路降低了享乐摄食带来的神经奖赏效价。

_{Figure 5. CeA/Glplr神经元投射到VTA，以响应高脂饮食(HFD)调节多巴胺输出至NAc}

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参考文献

1. _{本文基于《Nature》新发表的研究整理，详细机制与实验数据请参考原文献。
   Godschall, E.N., Gungul, T.B., Sajonia, I.R. et al. A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice. Nature (2026).}