一文全解|SLC34A2（NaPi2b）为何成为多种癌症的精准治疗靶点？

SLC34A2（NaPi2b） 是一种依赖钠的磷酸盐转运蛋白，在维持磷酸盐平衡和调节肺表面活性物质生成中发挥关键作用。它主要在肺、肠和肾的上皮细胞中表达，通过跨膜转运活动支持磷酸盐再吸收、营养吸收及呼吸功能。从结构上看，SLC34A2 多次穿越细胞膜，形成通道状拓扑结构，至关重要。

近年来，由于 SLC34A2 在多种恶性肿瘤（如膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌和结直肠癌）中异常表达和突变，受到癌症生物学领域的广泛关注。结构分析显示，致病变体（如错义突变、无义突变、移码变异和体内删除）分布在细胞外环和跨膜域，可能干扰磷酸盐转运或引发下游癌基因信号。这些突变可能损害正常功能或赋予新形态活动，促进肿瘤增殖、侵袭和治疗耐药性。

鉴于其在正常组织中的有限表达和在肿瘤中的显著上调，SLC34A2 成为癌症诊断和预后评估的有价值生物标志物，同时也是抗体药物偶联（ADC）及其他精准肿瘤学策略的潜在靶点。

在癌症中的作用：生物标志物与预后价值

在膀胱癌中，SLC34A2 显著上调，与肿瘤大小、分期及总体生存期相关（p < 0.001，危险比 = 1.6，置信区间：1.2–2.1）。实验研究进一步表明，敲低或过表达 SLC34A2 会改变膀胱癌细胞的肿瘤增殖，凸显其在癌症进展中的功能作用 [Ye et al., 2017, Cell Death & Disease]。

Vlasenkova 等人 2021 年的研究分析了超过 110,000 个癌症样本，揭示 SLC34A2 在多种肿瘤类型中具有预后指标作用。具体而言，在卵巢癌（浆液性囊腺癌，n = 299）中，高 SLC34A2 表达将中位生存期缩短至 32 个月，而低表达组为 48 个月（p < 0.0031）。在胰腺癌（腺癌，n = 179）中，高表达将 5 年生存率从 28% 降至 15%（p < 0.0015）。突变如 SLC34A2-ROS1 融合在乳腺癌和胸腺癌中加重生存预后，而过表达与脑癌、卵巢癌和胰腺癌的较差预后相关 [Vlasenkova et al., 2021, Biomolecules]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SLC34A2 过表达与晚期肿瘤分期（III-IV 期）和淋巴结转移相关（p < 0.01），5 年生存率从低表达组的 35% 降至 20% [Jiang et al., 2016, Tumour Biology]。在甲状腺乳头状癌中，SLC34A2 上调通过 MAPK 信号通路与侵袭和转移相关，再次风险比为 2.1（p < 0.005） [Huang et al., 2021, Journal of Cancer]。此外，在结直肠癌中，高 SLC34A2 表达与较差分化及较短无病生存期相关（p < 0.01），危险比为 1.8 [Ge et al., 2020, Frontiers in Oncology]。

机制洞察：信号通路

SLC34A2 通过 c-Myc 通路促进肿瘤增殖，敲低可减少细胞活力和肿瘤负荷，通过恢复 c-Myc 可逆转。miR-214 抑制 SLC34A2，形成 miR-214–SLC34A2–c-Myc 轴。此外，SLC34A2 激活 Wnt/β-catenin（在肺癌干细胞中上调 Bmi1）、通过 TMPRSS3 调节 G2/M（结直肠癌）、调节 PI3K/AKT（影响乳癌干细胞中的 SOX2）以及 Ras/Raf/MEK（抑制 NSCLC 肿瘤发生） [Jiang et al., 2016, Tumour Biology; Ge et al., 2020, Frontiers in Oncology]。在甲状腺癌中，SLC34A2 增强 MAPK 信号，促进上皮-间质转化（EMT）和转移 [Huang et al., 2021, Journal of Cancer]。在卵巢癌中，SLC34A2 与 EGFR 相互作用，放大下游 ERK 信号和化疗耐药性（p < 0.01） [Li et al., 2019, Oncology Reports]。

转化应用与抗体开发

SLC34A2 在正常组织中的有限表达及其在肿瘤中的显著升高，使其成为肿瘤学中极具前景的治疗靶点。这种选择性表达模式，尤其是在恶性组织中，减少了脱靶效应，使 SLC34A2 成为靶向治疗的理想候选。针对 SLC34A2 设计的抗体药物偶联（ADC）如 Rebmab200 和 XMT-1536 目前处于临床试验阶段。这些 ADC 利用 SLC34A2 在卵巢癌和肺癌中的过表达，显示出通过直接将细胞毒性药物传递给癌细胞改善患者预后的潜力 [Moore et al., 2020, Journal of Clinical Oncology; NCT03319628, ClinicalTrials.gov]。

产品应用场景

SLC34A2相关研究解决方案

由于 SLC34A2 在多种肿瘤类型中的癌基因信号参与，其成为高价值靶点。abinScience 的 SLC34A2 相关蛋白和抗体产品支持癌症诊断、信号通路研究以及膀胱癌、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗开发。

References

• Vlasenkova, R., et al. (2021). Characterization of SLC34A2 as a Potential Prognostic Marker of Oncological Diseases. Biomolecules, 11(12), 1878.
• Ye, W., et al. (2017). Overexpression of SLC34A2 is an independent prognostic indicator in bladder cancer. Cell Death & Disease, 8(2), e2581.
• Jiang, Z., et al. (2016). The effects and mechanisms of SLC34A2 in tumorigenicity in human non-small cell lung cancer stem cells. Tumour Biology, 37(8), 10383–10392.
• Huang, F., et al. (2021). SLC34A2 Up-regulation And SLC4A4 Down-regulation Correlates With Invasion, Metastasis, And The MAPK Signaling Pathway In Papillary Thyroid Carcinomas. Journal of Cancer, 12(18), 5439–5453.
• Ge, Y., et al. (2020). SLC34A2 promotes cancer proliferation and cell cycle progression by targeting TMPRSS3 in colorectal cancer. Frontiers in Oncology, 10, 585382.
• Li, X., et al. (2019). SLC34A2 promotes ovarian cancer progression via EGFR/ERK signaling pathway. Oncology Reports, 41(5), 2891–2900.
• Moore, K. N., et al. (2020). Safety and activity of the first-in-class NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) XMT-1536 in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): GOG 3043. Journal of Clinical Oncology, 38(15_suppl), 8007.
• ClinicalTrials.gov. (2021). A Study of XMT-1536 in Patients With Cancer (WPA). NCT03319628.

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