Epstein-Barr病毒（EBV）属于疱疹病毒科，是一种双链DNA病毒，于1964年由Epstein和Barr首次在伯基特淋巴瘤细胞中发现。作为首个发现的人类肿瘤病毒，EBV以感染B细胞并引发癌症和自身免疫病（如多发性硬化症）而闻名。其潜伏感染和周期性激活特性使其能在宿主内长期存活，且目前缺乏有效的预防性疫苗或清除感染的治疗方法。EBV通常通过口咽部进入人体，感染扁桃体B细胞，但感染的B细胞却能出现在远端器官，如肠道、肝脏和脑部。
这一现象引发了德国一研究团队核心疑问：EBV感染的B细胞如何迁移到这些远端组织？是否因病毒改变了B细胞的迁移行为？团队以此为起点，开始探究EBV感染如何驱动B细胞的异常迁移。
体外实验揭示B细胞迁移特性
研究团队首先设计了体外实验，模拟B细胞在三维环境中的迁移。他们将EBV感染的B细胞、静止B细胞、经CD40L/IL-4刺激的B细胞，以及经CD40L/IL-4/CXCL12刺激的B细胞（B blasts，作为阳性对照）嵌入3D胶原基质，利用时间序列显微镜观察其运动。结果令人振奋：EBV感染的B细胞和B blasts表现出高迁移速度（平均8 μm/min），轨迹呈长线性段，显示出定向（弹道式）运动，而静止B细胞或仅用CD40L/IL-4刺激的B细胞几乎不移动。
Figure 1. 用CD40L、IL-4和CXCL12刺激的B细胞、EBV感染的B细胞、原代静息B细胞和用CD40L和IL-4刺激的B细胞，进行延时显微镜观察15分钟
CCL4/CCR1驱动迁移分子机制
确认EBV感染B细胞的迁移特性后，团队进一步思考：是什么分子机制驱动这种异常迁移？之前的研究文献中提到，EBV感染的B细胞分泌多种趋化因子（如CCL3、CCL4、CCL5）和表达趋化因子受体（如CCR1、CCR7）。团队推测，EBV可能通过自体趋化回路（autocrine chemotaxis）调控B细胞迁移，尤其是CCL4与其受体CCR1的相互作用。
为验证这一假设，团队开展了Transwell趋化实验，将CCL4置于下层室，观察EBV感染B细胞是否被吸引迁移。结果显示，CCL4显著诱导EBV感染B细胞的迁移，而抑制CCR1则明显减少迁移。更令人意外的是，CCR1缺乏不仅抑制迁移，还显著降低B细胞的增殖，揭示了迁移与增殖之间的意外关联。
Figure 2. 以CCL4为吸引剂的Transwell测定，EB病毒感染B细胞的迁移受CCL4和CCR1的驱动
跨内皮迁移与FAK的作用
在确认EBV感染B细胞的迁移机制后，团队注意到，B细胞要到达远端器官，必须跨越内皮屏障（如血脑屏障或血管内皮）。这涉及一个复杂的跨内皮迁移过程，需要B细胞与内皮细胞的相互作用。文献提到，EBV感染的B细胞可能通过诱导内皮细胞表达黏附分子（如ICAM-1）并破坏内皮屏障完整性来实现这一过程。团队推测，CCL4/CCR1通路可能也在此发挥作用，并可能涉及下游信号分子，如FAK（focal adhesion kinase），因FAK在趋化因子受体信号中调控细胞运动。
结果发现，EBV感染的B细胞通过CCL4/CCR1信号通路诱导内皮细胞表达ICAM-1，破坏内皮屏障（如ZO-1蛋白异常），从而促进跨内皮迁移，而FAK是这一过程的关键调控因子。使用FAK抑制剂Defactinib显著阻断B细胞迁移、跨内皮迁移，并抑制EBV转化B细胞的生长和存活。此外，团队意外发现EBV感染B细胞分泌IL-10，吸引EBV阴性的CD52highCD11c+B细胞（具有自身免疫特性）并促进其跨内皮迁移。单细胞RNA测序和Transwell实验进一步确认IL-10的作用。
Figure 3. EBV感染的B细胞迁移依赖于FAK2（Def. FAK2抑制剂）
体内验证：FAK抑制减少EBV扩散
为了将体外发现应用于更接近生理的场景，团队设计了NSG小鼠模型，模拟EBV感染的B细胞扩散。他们将EBV感染的B细胞（M81病毒株，MOI=3）注入小鼠，14天后开始用FAK抑制剂Defactinib（15 mg/kg，腹腔注射）治疗。6周后，通过qPCR检测脾脏中EBV BALF5基因拷贝数，并用EBER原位杂交确认EBV感染细胞的分布。结果显示，Defactinib治疗显著减少EBV感染B细胞向脾脏和脑部的扩散，EBV拷贝数明显降低。这一发现验证了FAK在体内调控B细胞迁移的关键作用，并提示FAK抑制剂可能成为EBV相关疾病的治疗策略。
Figure 4. Defactinib治疗保护免疫抑制小鼠免受EBV感染B细胞对脾脏的侵袭
这一研究不仅揭示了EBV诱导B细胞异常迁移的分子机制（CCL4/CCR1、FAK、IL-10），还提出FAK抑制作为潜在治疗策略，特别是在淋巴瘤和多发性硬化症等疾病中的治疗提供新方向。
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