揭示阿尔兹海默异质性：人类与小鼠“种子”在Aβ和tau病理中的差异

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外淀粉样斑块（由淀粉样β蛋白，Aβ组成）和细胞内神经原纤维缠结（由过度磷酸化的tau蛋白，p-tau组成）。研究表明，Aβ和tau蛋白具有类似朊病毒的传播机制，能够作为“种子”诱导正常蛋白质错误折叠并形成聚集体，从而在脑内传播，导致神经元损伤和认知障碍。那么引起了一个核心问题：阿尔茨海默病是否因种子来源（人类还是小鼠）而有所不同？微胶质细胞在这一过程中扮演了什么角色？研究团队注意到，大多数研究聚焦于家族性AD模型，而对更常见的散发性AD（LOAD）知之甚少。于是，他们决定利用家族性（3xTg-AD）和散发性（hAβ-KI）小鼠模型，比较人类和小鼠AD种子的作用。

实验设计流程与“种子”制备

研究者首先收集了可诱导蛋白聚集的“种子”。包括一位77岁Braak VI期AD女性患者的额前皮质组织，和另一位79岁AD患者以及一位同龄认知正常女性的脑组织。所有脑组织经匀浆、超声、离心处理，提取10% PBS上清液作为“人源AD种子”。同时，他们还从25月龄的3xTg-AD小鼠（携带APP、MAPT、PS1突变）脑组织中制备了“old-Tg种子”。后续实验使用APP/PS1小鼠和hAβ-KI小鼠模型，分别代表家族性和散发性AD。

图1. 接种实验流程和节点

实验开始，研究者将6-7月龄3xTg-AD和hAβ-KI小鼠麻醉，用立体定位仪单侧注射2.5μL人类AD或old-Tg种子至右海马和新皮质（对照组注射PBS），另一组3月龄hAβ-KI和2月龄APP/PS1小鼠接受双侧海马注射10μL人类AD或非痴呆AD匀浆。注射后，单侧注射组孵育10个月（至16-17月龄），双侧注射组hAβ-KI孵育17个月（至20月龄），APP/PS1孵育4个月（至6月龄），随后小鼠被固定，脑组织切成40μm冠状切片。

实验结果：Aβ和tau病理

结果显示，在3xTg-AD小鼠中，人类AD种子诱导更严重的Aβ病理（6E10、OC标记），加速弥漫性和神经突斑块形成。

图2. 小鼠海马显微镜图像对侧和同侧免疫标记6E10

而old-Tg种子引发更显著的tau病理，AT8、MC1和PHF1标记的磷酸化tau水平升高。

图3. 海马体显微图像，使用AT8和PHF1抗体进行tau免疫标记

old-Tg种子减少斑块周围微胶质细胞聚集（Iba1、CD45、CD68、P2RY12、TREM2标记），加重神经突损伤（APP、Thio-S标记）。人类AD种子则维持微胶质细胞屏障，损伤较轻。

图4. 海马体同侧和对侧的Ibal，P2RY12，CD45阳性区域量化

hAβ-KI小鼠未形成Aβ斑块，但人类AD种子增加PAS颗粒，提示早期退行性变化。总的来说：人类AD种子更有效诱导Aβ病理，old-Tg种子更强引发tau病理，反映毒性株差异。

科研工具

这些发现阐明了种子来源、宿主模型和孵育时间在AD病理中的关键作用，为理解疾病异质性和开发针对散发性AD的治疗策略提供了重要依据。

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