减重药物正在进入“精准多靶点”时代｜附代谢通路研究工具推荐

近年来，基于肠促胰素（Incretin）的减重治疗策略取得了显著进展。自GLP-1受体激动剂在糖尿病及肥胖治疗中获得成功后，多个药企开始围绕GLP-1及其相关代谢通路开展多靶点协同激动剂的研发，推动了“类手术减重药物”的发展。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道L细胞在进食刺激后分泌的激素，通过激活GLP-1受体（GLP1R）实现以下功能：

       1.  促进胰岛素分泌（葡萄糖依赖性）

       2.  抑制胰高血糖素（Glucagon）释放

       3.  延缓胃排空

       4.  作用于中枢神经系统，抑制食欲

这些综合作用使得GLP-1受体激动剂在降糖基础上具有良好的减重效果。目前临床广泛使用的司美格鲁肽（Semaglutide）即为GLP-1受体激动剂代表产品。

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多靶点协同激动剂

尽管GLP-1类药物在体重控制上取得了一定疗效，但仍存在效果平台期、部分个体耐受性差、恶心等不良反应的问题。因此，多靶点协同激动剂成为药物开发的新方向，当前的研究方向包括：

1. GLP-1 + GIP 代表药物：Tirzepatide

GIP通过增强胰岛素分泌、改善胰岛β细胞功能，可增强GLP-1药效，同时缓解其胃肠道不良反应，被认为是GLP-1升级版。代表药物Tirzepatide由礼来制药开发，已于2022年获FDA批准治疗2型糖尿病，并在多项III期试验中展现平均可达22.5%的体重减轻效果，优于司美格鲁肽。

图1. Tirzepatide的作用机制（来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/523391510）

2. GLP-1 + Glucagon 代表药物：Survodutide

胰高血糖素可促进脂肪分解与能量消耗，补充GLP-1主要抑食、控糖的作用。该组合可实现“摄入减少 + 代谢增强”的双通路减重效果。代表药物由Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰）开发，2024年进入III期临床，目标与Semaglutide对比评估减重效果与安全性。

图2. GCGR/GLP-1R双重激动剂在代谢相关脂肪性肝炎中的作用机制（DOI: 10.1080/13543784.2024.2441865）

3. GLP-1 + Amylin 代表药物：CagriSema

胰淀素延缓胃排空并增强饱腹感，联合GLP-1有望进一步提升抑食效果。当前如CagriSema即为GLP-1与Amylin类药物联合策略的代表，由Novo Nordisk（诺和诺德）开发，III期临床试验中，CagriSema实现了16%以上的体重下降，优于单用Semaglutide，但却远未达到25%的预期目标。

图3. CagriSema的临床2期结果（来源：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=afa586e652e7）

4. GLP-1 + GIP + Glucagon 代表药物：Retatrutide

基于GLP-1、GIP和Glucagon三重受体激动，兼顾抑食、控糖与促代谢三大路径，是目前减重效果最强的候选药物之一。由Eli Lilly（礼来制药）开发，在一项2023年NEJM发表的II期临床试验中，受试者在48周内平均体重下降高达24.2%，效果接近减重手术水平。

图4. Retatrutide作用原理（来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/640252184）

新靶点探索

针对代谢综合征人群的新靶点正在探索中，部分以FGF21、MC4R等为靶点的小分子或蛋白药物进入临床前阶段。

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