类风湿关节炎（RA）：免疫衰老驱动自身免疫性疾病新机制

类风湿性关节炎（RA）是一种典型的自身免疫性疾病，常见于中老年群体。长期以来，人们普遍认为免疫系统衰老只是RA长期炎症的结果。然而，伯明翰大学的团队在 eBioMedicine发表的新研究却提出了一个颠覆性的观点：免疫衰老可能在RA发病前就已出现，并成为疾病的驱动因素。这一发现为RA的早期干预提供了新的契机。

 

参与者人口统计学和临床特征

研究团队首先从T细胞谱系入手，比较了不同阶段人群的免疫状态。他们发现，在类风湿关节炎尚未确立的关节痛和未分化关节炎阶段，患者就已经表现出免疫衰老的迹象：幼稚CD4 T细胞比例下降，胸腺新输出细胞减少。这种“提前耗竭”的现象说明免疫系统在疾病早期就丧失了更新能力。而当疾病进一步发展为确诊RA后，才出现更多终末分化和衰老表型的T细胞（CD28- CD57+），并伴随炎症性Th17细胞的大量扩张。这表明RA的免疫失衡是建立在早期衰老的基础之上，随后才被炎症性T细胞推向恶化。

Figure 1. 在疾病阶段分布中导致类风湿关节炎发展的CD4+T细胞亚群

 

免疫年龄IMM-AGE评分

在此基础上，研究者建立了免疫年龄指数（IMM-AGE）来综合评估患者免疫系统的衰老程度。结果显示，尚处于未分化关节炎或早期RA的个体，其IMM-AGE评分显著高于年龄匹配的健康对照。这种加速的免疫老化状态，与血清中炎症因子的升高高度相关，包括IL-6、TNFα和CRP。纵向随访还发现，IMM-AGE评分较高的人群在后续更容易进展为类风湿关节炎。因此，IMM-AGE不仅是衰老的“刻度尺”，更可能成为识别高危人群的早期预测工具。

Figure 2. IMM-AGE评分与关节痛患者的人口统计学和临床参数的多重线性回归

 

B细胞亚基分布

除了T细胞，B细胞的衰老特征同样在疾病的临床前阶段就已经出现。在未分化关节炎患者中，研究者检测到IgD-CD27-的年龄相关B细胞（ABCs）比例升高，这类细胞通常与免疫老化和自身抗体产生密切相关。随着疾病发展，这些B细胞异常逐步累积，并伴随浆母细胞数量增加，提示RA的自身抗体反应可能正是建立在早期B细胞衰老的基础之上。

Figure 3. 在疾病阶段分布的B细胞亚群，导致类风湿关节炎的发展

 

从关节痛到类风湿性关节炎的炎症

进一步的功能实验揭示，早期患者的T细胞在增殖和DNA修复方面都出现缺陷，符合免疫衰老的功能学特征。同时，这些T细胞表现出更强的促炎能力，分泌更多IL-17等因子，推动了炎症反应的持续放大。这说明免疫衰老不仅是细胞比例和表型的变化，还直接带来了功能性障碍，使得免疫系统更容易陷入炎症状态。

Figure 4. 血清细胞因子水平

 

转录组特征

为阐明类风湿关节炎（RA）增强免疫衰老状态的分子通路，研究以年龄、性别匹配且无吸烟史、BMI 正常的白种人为对象，用Nanostring nCounter技术检测其 PBMCs中770个基因，核心结果如下：RA患者抗炎基因下调、炎症相关介质/细胞因子上调（疾病早期无此抗炎基因变化）；自身免疫相关基因上调，自噬相关基因下调，且疾病早期自噬或通过增强细胞凋亡抗性、阻碍抗原清除促疾病发展；代谢重编程标志物改变，致T细胞衰老并促进其致关节炎特性。

Figure 5. 类风湿关节炎疾病阶段的转录组特征

 

RA高风险人群的免疫生物标志物研究

最后，研究者结合纵向随访和机制分析，将这些免疫衰老特征串联起来：在RA尚未确诊前，幼稚T细胞的丧失、IMM-AGE评分的升高以及ABCs的积累已经为疾病埋下伏笔；当衰老T细胞和炎症性Th17细胞在RA确立后进一步扩张时，疾病才表现为临床症状。机制上，自噬受损和衰老细胞的堆积可能是免疫衰老与RA发生之间的关键桥梁。这一完整线索提示，RA的病程是一个“先衰老、再炎症”的过程，免疫衰老很可能是驱动疾病的起点。

Figure 6. 关节痛和未分化关节炎患者中加速的免疫老化随后发展为类风湿性关节炎

 

总而言之，类风湿关节炎并非在疾病确立后才出现免疫衰老，而是在关节痛和未分化关节炎等临床前阶段就能检测到免疫系统的提前老化迹象。患者的幼稚T细胞和胸腺新输出细胞显著减少，取而代之的是记忆型和衰老型T细胞的增加；同时，B细胞也表现出年龄相关B细胞比例升高和浆母细胞扩张，提示自身抗体反应的基础早已建立。免疫年龄评分进一步揭示了这种加速老化与炎症因子水平升高密切相关，并能预测疾病进展。整体而言，研究提出免疫衰老可能是RA的驱动因素而非结果，为疾病早期识别和延缓衰老通路的干预提供了新方向。

类风湿关节炎（RA）是一种由免疫系统异常激活驱动的慢性自身免疫病，其核心机制在于获得性免疫与先天免疫的持续异常互作。在疾病发生早期，遗传易感背景（如HLA-DRB1“共享表位”）与环境因素（如吸烟、微生物暴露）共同触发免疫耐受破坏，导致机体产生抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）等自身抗体，是一个由免疫衰老、淋巴细胞功能失衡与炎症因子网络放大共同驱动的疾病。

 

关于abinScience

abinScience 品牌创立于法国斯特拉斯堡，依托该地区卓越的科研与创新生态，专注于高质量生命科学试剂的研发与生产。秉持“Empowering Bioscience Discovery”的愿景，abinScience 将自身免疫性疾病研究作为重点方向之一，持续拓展涵盖类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）、重症肌无力（MG）等相关领域的核心产品线，致力于为全球科研人员提供高效、可靠的实验解决方案，助力探索免疫机制、发现新型治疗靶点，赋能前沿生命科学研究。

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Catalog No.	Product name
HP252013	Human Rheumatoid Factor IgM Antibody (RF-AN)
HP252023	Human Rheumatoid Factor IgM Antibody (RF61)
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