2026 | 七月文献速递 | abinScience产品文献分享

猴痘病毒（MPXV）近年来在全球再度暴发，现有疫苗（ACAM2000、JYNNEOS、LC16m8）和抗病毒药物（特考韦瑞）保护效果有限，需新型抗体疗法。本研究团队采用A35R-Fc mRNA-LNP免疫BALB/c小鼠，结合Beacon高通量单细胞分选平台，从脾脏浆细胞中快速筛选获得5株靶向MPXV胞外囊膜病毒（EEV）表面蛋白A35R的中和抗体。其中17H1表现最优：对A35R的亲和力达0.09 nM，中和IC50为259.3 ng/mL，在致死剂量MPXV攻毒小鼠模型中无论预防给药（攻毒前24h）还是治疗给药（攻毒后24h）均实现100%存活保护，并显著降低肺部病毒载量与病理损伤。冷冻电镜解析显示17H1以约20°的低平角结合A35R二聚体远端一个此前未被报道的构象表位，关键作用位点为R99-E120盐桥网络，结合模式与既往报道的A35R/A33抗体均不同。研究表明17H1是极具潜力的抗猴痘治疗性抗体候选分子，为EEV靶点抗体药物开发提供了新的结构基础。

额颞叶痴呆（FTD）是常见的早发性痴呆病因之一，其中约5-10%病例由GRN基因功能缺失突变导致，患者体内颗粒蛋白前体（PGRN）水平显著降低，故阻断sortilin介导的PGRN清除、提升细胞外PGRN水平成为潜在治疗策略。已有抗体（latozinemab）和小分子（VES001）药物验证了该靶点的可行性，但全长IgG抗体存在分子复杂、可能引发非预期Fc效应等局限。本研究基于非免疫球蛋白支架affibody分子，将两个中等亲和力的抗sortilin affibody（ZSort:A3和ZSort:G11）通过不同取向、连接子长度及螺旋截短策略融合，构建了10种异源二聚体。经SPR亲和力筛选和优化，获得皮摩尔级亲和力的先导分子，其中仅18.6 kDa的D4构建体在PGRN清除实验中EC50低至0.32 nM，显著优于单体形式，且伴随细胞表面及总sortilin水平降低，证实了受体阻断效果。研究表明，紧凑模块化的biparatopic affibody分子可作为传统抗体疗法的替代方案，为sortilin通路在神经退行性疾病、炎症及肿瘤等领域的探索提供了新工具。

肠出血性大肠杆菌O157:H7（EHEC）编码大量非致病性K-12菌株中缺失或不保守的谱系富集转录调控蛋白，但其在生物膜相关毒力调控中的功能此前未被系统解析。本研究通过比较基因组学分析，从1442个O157:H7 Sakai株特有基因中筛选出8个此前未被报道的生物膜相关转录调控蛋白（涵盖LysR、GntR、LuxR、AraC/XylS、Cro/CI、Ogr/Delta等多个家族），其中ECs_2620和ECs_4457经体内外DNA结合实验证实为直接结合DNA的转录调控因子，并鉴定出其特异性DNA结合基序。功能实验表明，过表达这8个调控蛋白可增强生物膜形成，而基因敲除则显著削弱生物膜发育，并在THP-1细胞及小鼠感染模型中降低细菌毒力；转录组分析显示这些调控蛋白主要通过调控趋化性和鞭毛组装相关基因发挥作用，构成有别于非致病性大肠杆菌经典c-di-GMP中心调控范式的独立调控框架。进化分析进一步显示，这些调控蛋白在EHEC、EPEC、ETEC等致病性大肠杆菌谱系中高度保守，但在非致病K-12菌株中缺失或截短。研究为理解致病性大肠杆菌生物膜与毒力的大分子调控机制提供了新见解，也为开发抗毒力干预策略提供了潜在靶点。